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来源：未来智库

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一、EGFR-TKI 概述

（一）蛋白酪氨酸激酶是一种磷酸转移酶，可分为受体型与非受体型 

激酶是催化高能供体分子（如ATP）将磷酸基团转移到特定底物的酶。激酶 大致可分为四大类：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，包含CK1、AGC、 CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是关键的酶家族， 能够催化蛋白质的磷酸化过程，该过程是神经信息在细胞内传递的最后环节，可导 致离子通道蛋白及通道门的状态变化。激酶介导的信息传递途径的异常调节可导致 癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种重要疾病。

蛋白酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase, TK）可分为受体型（receptor tyrosine kinases，RTKs）与非受体型（non-receptor tyrosine kinases），两种类型都能 够催化ATP上γ-磷酸基团转移至蛋白酪氨酸（Tyr）残基上并使其磷酸化。这一过程 在细胞信号传导通路中占据十分重要的地位，在细胞的生长、分化、代谢、死亡等 过程中起着关键性的作用。人类基因组中，共有58种受体型和32种非受体型。受体 蛋白酪氨酸激酶常见的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等，非受体 酪氨酸激酶包括JAK等。

所有的受体蛋白酪氨酸激酶都由三部分组成：跨膜疏水区域，N端胞外生长因 子结合区域和C端胞内激酶催化区域。RTK通过与胞外配体结合诱导自身发生二聚化， 从而激活胞内RTK激酶区域自磷酸化和构象改变，激活一系列下游通路蛋白。激活 的RTK信号通路将胞外生长信号传递到胞质和细胞核中，调控信号转导以及基因的 转录和翻译。因此，RTK是重要的细胞生长信号调控受体。肿瘤是一种生长失控的 疾病，RTK在调控肿瘤细胞的生长、存活和转移发挥重要的作用。酪氨酸激酶靶向 药物可作为ATP与RTK结合的竞争性抑制剂，也可作为RTK的类似物阻断其活性， 进而抑制癌细胞增殖。

（二）EGFR 突变与肺癌的发生高度相关 

EGFR（epidermal growth factor receptor）中文名称为表皮生长因子受体， 是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，是ErbBs家族中的重要成员之一。ErbBs受体酪氨 酸激酶家族成员包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被称为ErbB-1或 HER1，是原癌基因c-ErbB1的表达产物。它是一个由1186个氨基酸残基组成的跨膜 糖蛋白，分子量为170kDa。像所有RTKs一样，从N末端到C末端主要是由三个部分 结构组成：胞外区（EC）、跨膜区（TM）、胞内区（KD）。EGFR的胞外区可以 进一步分为四个子域分别为I，II，III，和IV区。EGFR的胞外区和配体的复合物晶体 结构研究表明I，II和III区形成一个口袋，配体可以结合到这个口袋中。

配体能够诱导EGFR二聚化，进而激活其下游通路。主要步骤为：（1）胞外 区与配体的结合。EGFR能够与许多配体结合，包括表皮生长因子（EGF）、转化 生长因子细胞素-α、β-细胞素（BTC）、表皮调节素（EPR）、肝素结合的表皮生 长因子样生长因子（HB-EGF）和双调蛋白（AR）。（2）受体二聚化。在没有配体 结合的情况下，EGFR以单体的形式在细胞表面游离。与配体结合后导致了EGFR的 同源或异源二聚化——取决于其是否与EGFR或其它的ErbB家族成员形成二聚化。（3）激酶区酪氨酸残基磷酸化。配体诱导的二聚化导致胞内区每个受体单体中一些 关键的酪氨酸残基自磷酸化。（4）与下游信号分子通信和下游信号分子的传导。磷 酸化的酪氨酸残基可以作为一系列“接头”和信号分子的结合位点，从而激活细胞 内的下游信号通路，这些通路的激活使得细胞得以增殖，转移和生存。

30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的 过程，医学界对癌症的共识是：基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，原癌 基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作 用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下不 表达或只是有限的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因 发生突变，将会导致多余的EGFR产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键 过程有关。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临 床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超 其他癌症。

（三）EGFR：成熟的抗肿瘤靶点

EGFR诱导癌症发生的主要机制可能为：（1）EGFR发生突变引起的结构活 性突变：一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区；（2）配体产物的 激增：多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的EGF和（或）TGF-α表达， 从而使EGFR信号传导通路过度活化；（3）EGFR自身出现过度表达：原因可能包 括EGFR基因的扩增、EGFR启动子活性的激增、翻译和翻译后修饰的失控等；（4） EGFR的交叉偶联：EGFR与ErbB家族的其他成员相互作用，进而诱导EGFR的酪氨 酸磷酸化而不依赖于配体。

基于其诱导癌症发生的机制，可以通过对EGFR信号的调节来控制肿瘤的恶变 及不良预后，主要有以下几个策略：（1）针对EGFR配体的单克隆抗体药物；（2） 针对EGFR酪氨酸激酶结合区的抑制剂；（3）抑制EGFR返回细胞膜；（4）通过反 义寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。

目前的研究主要集中在单抗药物及小分子抑制剂。单克隆抗体主要是靶向 EGFR的胞外区，与 EGFR的内源性配体竞争性地结合胞外区，抑制由配体激活引 起的下游信号通路转导。小分子 EGFR-TKIs 选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区， 与ATP竞争性地结合激酶的口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的 下游信号转导。

二、EGFR-TKI 药物：针对突变，不断发展

（一）EGFR-TKI 针对 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者 

2003年，第一代小分子EGFR激酶抑制剂吉非替尼，因其在142位对紫杉醇以 及顺铂都失效的非小细胞肺癌患者身上取得良好反应效果，而获得了美国FDA加速 上市通道。但随后的一系列III期临床试验显示虽然吉非替尼可以显著提升ORR，但并不能延长患者的中位总生存期，FDA于2005年撤回批准。不过吉非替尼对10%左 右的病人有着较好的疗效，这些患者的共同特点是其体内均存在EGFR的突变情况。2009年，IPASS以EGFR激酶抑制剂作为一线用药对EGFR突变病人进行随机临床III 期实验中，证明了激酶抑制剂相比其他一线化疗药对晚期EGFR突变的非小细胞肺 癌患者有更好的效果。这一实验结果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的非小细 胞肺癌患者一线治疗的基础。 

19号外显子的缺失Del19及21号外显子的L858R突变是EGFR主要突变形式， 占全部突变的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是针对这两种经典突变。EGFR的基 因组包含28个外显子，其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于18到24号，超过 90%的与肺癌相关的EGFR突变发生在外显子19到21号上。外显子19是与肺癌相关 的突变频率最高的，可占总突变的45%。

目前全球已经上市三代靶向EGFR突变的小分子TKI药物。三代小分子抑制剂 的工作原理均为与ATP分子竞争蛋白激酶上的结合位点结合，以达到抑制剂酶活性 的效果。不同代别药物之间的差异在于其针对的EGFR突变类型以及结合方式的不 同。（1）一代EGFR-TKI 药物：与 EGFR可逆性结合，主要包括吉非替尼、厄洛 替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI药物：多为多靶点小分子药物，能与EGFR 酪氨酸形成共价键，形成不可逆性结合，同时对ErbB家族其他成员（如ErbB-2 、 ErbB-4）产生抑制活性。主要包括阿法替尼和达可替尼；（3）三代EGFR-TKI药物：高度选择性T790M突变小分子抑制剂，主要包括奥希替尼和阿美替尼。

（二）一代及二代 EGFR-TKI 简介（略）

（三）第三代 EGFR-TKI：针对 T790M 耐药突变 

为解决第一代TKI药物引发的T790M耐药性突变，以及二代TKIs对EGFR野生 型的抑制带来的严重副作用，不可逆共价结合型的第三代EGFR-TKI应运而生。第三 代EGFR-TKI既要抑制 EGFR原发性突变（Del19/L858R），又要抑制获得性突变 （T790M），同时还需要对EGFR野生型的抑制作用相对较弱。

WZ4002是第一个三代EGFR激酶抑制剂，虽未上市，但开创了基于嘧啶结构 的设计思路。体外实验结果显示，相比于基于喹唑啉结构的二代TKIs，WZ4002对 T790M突变的IC50数值小30-100倍，对EGFR野生型的IC50数值大100倍左右，说明 该药对EGFR的各类突变有较好的选择性，同时该药与激酶蛋白的共结晶试验结果 也为这一选择性提供了理论支持。目前在国内上市的两款第三代EGFR-TKI药物，阿 斯利康的奥希替尼及豪森的阿美替尼，母核均是嘧啶结构。

三、第三代 EGFR-TKI：目前效果最好的 EGFR 突变 阳性晚期 NSCLC 一线用药

目前，国内已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市，分别是阿斯利康的奥西 替尼（一线、二线）和翰森制药的阿美替尼（二线）；艾力斯的艾氟替尼已经提交 二线治疗的新药申请；韩美制药的Olmutinib早在2016年5月便在韩国获批上市，但 因副作用严重预计不会进入中国市场；另外我国还有12款药物处于临床阶段。随着 三代EGFR-TKI药物进入医保并获批一线，将逐步完成对一代药物的替代，进入快速 放量阶段。

（一）奥希替尼：一线之争，大局已定

阿斯利康的奥希替尼（商品名：泰瑞沙）是第一个获批上市的第三代EGFR-TKI， 可选择性地抑制敏感EGFR突变（Del19/L858R）和EGFR T790M耐药突变，并对 中枢神经系统（CNS）转移NSCLC患者有疗效。于2015年获得美国FDA批准，2017 年进入中国。截至2019年底，奥希替尼已登陆美国、欧洲、日本、中国、加拿大等 87个国家及地区，其中80个国家及地区作为一线用药。

奥希替尼为不可逆共价结合型药物，可选择性抑制获得性T790M耐药突变。奥希替尼结构中含有丙烯酰胺基，能够与EGFR基因催化域的ATP结合位点边缘 C797结合，形成不可逆的共价键，从而抑制癌细胞的增殖。奥希替尼与EGFR相关 基因结合后，可能与通过阻断突变EGFR同源二聚化或诱导EGFR突变细胞降解等途 径，从而阻断EGFR下游信号传递有关，口服奥希替尼治疗后的病人，其肺部组织 活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。奥希替尼对EGFR基因抑 制能力大小为T790M＞Del19/L858R＞EGFR野生型，体外试验中，对T790M的亲 和力是野生型的200倍。相较于第一代TKI，奥希替尼能更有效地抑制T790M突变细 胞 系 中 的 磷 酸 化 （ H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (exDel19/T790M), IC50

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